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 企业文化： 新药临床试验中数据管理的电子化系统应用及探讨 【关键词】电子化临床试验 【摘要】 新药的临床试验是新药开发的重要环节，是评价药物安全性和有效性的重要手段，包含了大量数据的记录、存储、整理、传送、统计等工作。近年来，电子化系统在临床试验领域的应用大大提高了临床试验数据的质量，并有效地缩短了临床研究的周期，为药物上市赢得了宝贵的时间。本文在分析传统“纸质化”临床试验不足的同时，探讨了目前临床试验中数据管理的电子化应用，突出了电子化临床试验更高质量，更高效率以及降低研究管理成本等优点；随着电子化系统在临床试验中的广泛应用，其将成为新药开发的必然趋势。 【关键词】 电子化临床试验；电子数据采集；电子化病历报告表 Approach to computerized systems used in data management of new drugs in clinical trial YANG Ming， JIAO Ling-li， CHAO Yang，et al. Research Division of Pharmacology， China Pharmaceutical University， Nanjing， 210009，China 【Abstract】 Clinical trial is an important component of new drug development and method for evaluation of its safety and efficacy， which contains amounts of data’s entering， saving， filing， transmitting， statistics，and so on. Current computerized system used in clinical trial has largely improved the validation of data and efficiently shortened the cycle of clinical research to save more precious time before approval. This article discusses the drawback of the traditional paper-clinical trial and highlights the advantages of using computerized system for better data quality， improved performance， high efficiency， and reduced cost in clinical trial management. It concludes that with computerized system widely used， e-clinical trial is an inexorable trend in the future. 【Key words】 electronic clinical trial; electronic data capture; e-CRF 新药从基础研究开始直到获得批准、生产上市是一个漫长的过程，国外新药一般需要10年以上的时间，每个新药的平均开发费用约为3～5亿美元；而其中时间及费用的70%以上用在临床研究上［1］，因此临床试验是新药研究开发中制约时间及成本的重要环节。药物开发过程的三个标志：质量、时间以及成本［2］，迫使医药企业寻求创新和现代的技术以更快捷、有效的方式获得临床数据和进行分析，而且为确保受试者的权益、安全和健康，应依据药物临床试验质量管理规范（GCP），保证数据的完整真实、质量可靠。GCP是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监督、稽查、记录、分析总结和报告［3］。 我国GCP第五十三条中规定：“数据管理的目的在于把得自受试者的数据迅速、完整、无误地纳入报告；所有涉及数据管理的各个步骤均需记录在案，以便对数据质量及试验实施进行检查。用适当的程序保证数据库的保密性，应具有计算机数据库的维护和支持程序。”没有记录就没有发生，因此，临床试验中的数据管理对保证临床试验的质量是极其重要。 ICH-GCP和FDA-GCP中对数据管理也有相关规定，而FDA-21CFR Part11（美国联邦法规中FDA对用于临床试验中的计算机系统的法规部分）法规则对临床试验中电子化系统应用作了详细的规定［4］，强调了临床试验过程中电子数据和电子签名（electronic records and electronic signature）应如何保证临床数据的真实、可靠；FDA也已经开始接受医药企业的电子化申报资料并对其实行优先评审［5］。随着新药研究的电子化技术日益普及，临床研究的电子化已成为大势所趋，目前我国与西方发达国家在新药研究中的电子化技术方面存在较大差距，我国也开始重视临床试验中电子化系统的开展和应用。 1 我国新药临床试验中数据管理的现状和存在的问题 目前，我国新药临床试验的过程总体上离不开“纸张”［6］，即几乎90％临床试验过程仍然采用手工记录、纸张提交及书面审查。通过纸张的CRF进行数据记录，监查员对这些数据进行核对，收集纸张CRF，然后将其转交给数据处理中心（data manage center）；DMC完成数据录入并针对出现的问题通过监查员向各研究中心研究者提出疑问表，然后进行验证和核对错误输入，直到所有疑问解决数据库锁定，最后进行统计分析。 这种数据处理和统计过程的繁琐和低效率，大大拖延了药物临床试验的进程，也导致许多不必要的研发成果流失与研发投入浪费，给新药开发造成了许多负面影响［7］。这种传统“纸质化”临床试验还存在以下缺点。 1.1 受试药不良信息反馈不及时，不能及时对临床试验决策 新药研发耗资巨大，从大量候选化合物筛选新药的命中率并不高，从毒性和疗效两方面考虑，一旦发现致命缺点，应及早停止试验；最大程度地减少药物对受试者潜在的危害，保证受试者的安全，另外也可减少新药开发不必要的损失。然而，整个试验过程数据和信息管理的“纸质化”，已严重妨碍了决策者及时发现问题，及时做出继续或终止临床试验的决策。 1.2 多中心临床试验时各中心之间无法及时交流信息 在多中心临床试验中不同中心的研究人员应及时了解其他临床基地的试验进行情况，而“纸质化”的信息交流妨碍了这种及时的横向联系。特别是当新药临床试验进入Ⅲ及Ⅳ期时，此时参加试验的单位增多，不良反应等成为重要的监测内容，“纸质化”信息交流的缺点则更加突出。 1.3 纸质化CRF浪费了大量的人力和物力［8］ 1.4 各种因素导致临床试验的数据质量和可靠性下降 “纸质化”临床试验从原始数据收集到最终数据的统计分析中间经历了相当多环节，从而降低了数据质量；而由于纸质化不能及时发现问题并进行及时沟通，且人为因素大，使建立的标准操作规程（standard operation procedures，SOP）落实困难，进一步导致研究资料数据的可靠性、安全性差。 2 新药临床试验中数据管理的电子化系统的应用 新药临床试验的电子化系统可以在数据收集、录入、查看与监查、统计分析等各个环节运用。如通过计算机、局域网或因特网等手段进行临床试验数据的电子采集；建立病例报告表（CRF）的电子数据文档；利用互联网系统对其他临床研究协作中心的入组情况和试验质量进行快速而有效的监督管理，提高研究质量和研究进程，并实现临床研究的数据信息共享，互联互通等等。 2.1 电子数据采集（electronic data capture，EDC） 医药企业对于临床试验高质量、高效率的追求，使得电子数据采集（EDC）这项创新和现代化的技术更快速而广泛地应用。EDC通过不同的方式包括计算机和局域网或因特网、PDA和各种便携式设备、电话和交互式声音回应（IVR）技术及远程数据输入(remote data entry，RDE)［9］等从研究中心直接将数据传送至数据处理中心，实现了新药临床试验“信息流”的全面流通，特别是以网络为基础的EDC技术能更加准确并使实时进行数据收集成为可能。 EDC有效地使用，不但要求研究中心必须配有标准的设备和网络连接技术，而且研究者应接受足够培训来驾驭这些技术［10］，如软件和硬件的使用。FDA-21CRFPart11中关于应用EDC技术有如下规定，如：(1)确定并记录采用什么软件和硬件来实现数据采集；(2)软件系统设计应符合研究设计的要求（如双盲），排除数据在创建、修改、维护、存档、恢复和传送中的错误；(3)保留原始文件，以备必要时重新建立系统；(4)原始观察记录一旦输入计算机系统，电子记录即为原始文件等。 EDC为医药企业提供了快速获得高质量数据的方式，减少了从最初数据输入、数据整理以及手工疑问解决的环节并能及时发现错误从而减少了数据转抄时错误发生率，因而加快了药物开发过程，大大提高了数据质量；另外，通过网络支持系统简化了紧急医疗事件的报告，使监查工作、数据收集、数据管理过程更加合理。总之，EDC使质量跟踪更加快捷，提高了工作效率等，比传统的方法具有显著的优势［11］。 2.2 电子化病历报告表（e-CRF） 临床试验所收集的来自各研究中心的大量数据，传统上通过书面日记卡和纸张CRF体现，且双份同时录入，而通过EDC等方式实现的e-CRF系统则在病人、研究者以及数据管理中心之间建立起现代化的医学通讯环境。 建立e-CRF系统应有可视化的设计工具［12］，编制与纸张CRF一样，设置相应变量的属性，如变量的范围、编码、逻辑关系和跳转设定；同时e-CRF的设计应保证可以从e-CRF自动产生临床数据库，并保证计算机上的电子数据符合临床试验中保存和保留记录的适用管理要求，与文字记录同样可信。因此e-CRF涉及了计算机、网络通讯、信息学、术语-编码标准化、安全保密等方方面面的技术，充分体现了本系统的科学性、先进性和创新性。 2.2.1 提高试验科学性 研究者通过大量详实、规范的e-CRF数据以及计算机分析电子记录(electronic records)所得结论，能准确地对试验药物疗效和安全性有明确的量化认识，从而及时采取所需医疗措施，增加了整个临床过程的科学性。另外，当受试者试验结束但尚未离开研究之前，采用e-CRF系统及时发现的错误数据和疑问，能最快地跟踪受试者对疑问数据进行核对或复查，从而保证数据质量。 2.2.2 提高工作效率 通过方便的编辑工具设计e-CRF的典型模板，减少不必要的转抄工作，降低错误概率；监查工作与e-CRF中数据的无纸化传递，加快临床数据进入统计的速度；病人信息随时随地可得，通过网络获得病人的医疗信息记入e-CRF，也为研究者或临床医生节省了更多医疗时间。 2.2.3 实现信息共享 通过实施e-CRF系统，病人信息可以在临床试验的不同研究基地共享，以尽快整合各地信息，调整试验进度或及时作出改进甚至停止试验的决定，从而保障受试者的安全，也避免研究经费不必要的浪费，降低整体研发成本，从而降低上市新药价格，最终使患者受益。 2.3 电子签名（electronic signature）、稽查痕迹（audit trails） 临床试验数据管理的电子化系统通过电子签名和稽查痕迹等来保证整个系统的安全性（System Security）［13］。 2.3.1 电子签名（Electronic Signature） 一般由鉴别码和口令联合构成，对电子化的数据系统设定访问权限，只有具有相关权限人员才能登录系统进行数据的录入和查看，防止未经授权者登录和访问任何临床数据，因而具有安全性和保密性。 FDA的“21CFR Part11”对电子化临床试验系统中电子签名有如下要求：(1)系统要求在开始数据输入之前先输入操作者的电子签名（组合的鉴别码和口令）；(2)每次输入记录，包括更改，都应当在输入个人电子签名下执行；(3)操作者只能用自己的密码或访问代码工作，密码不得共用，不能为了让其他人访问而进行登录；(4)密码应当定期更换；(5)离开工作站时应终止与主机的连接，计算机长时间空闲时实行自行断开连接；(6)对于短期暂停工作，应当有自动保护程序防止未经授权的数据输入，如在输入密码前采用屏幕保护措施。 2.3.2 稽查痕迹（audit trails） 任何对系统数据的改动都应保留稽查痕迹，清楚显示所作的改变即该文件是谁，在什么时候，为什么作了这一改动，以保护真实性、完整性和机密性［14］。所有修改过的数据和原始数据及修改人、修改日期和修改原因等都将作为痕迹自动保存在计算机自动生成的文件中，该文件不能修改；通过此文件可方便地查询到所有数据处理的痕迹。 FDA的“21CFR Part11”对电子化临床试验系统中稽查痕迹有如下要求：(1)必须有安全的、由计算机生成的、有时间标记的稽查痕迹，独立地记录操作者进入系统的日期和时间以及对电子记录的创建、修改或删除活动；在存储时会生成一个记录文件，其保留时间与电子记录一样长，必要时可供检查和复制；(2)创建、修改或删除电子记录的人应当不能修改稽查痕迹；(3)临床研究人员应当保留稽查痕迹的原件获得对过的副本；(4)管理机构的视察人员应当能在保存相关电子记录的地方读取稽查痕迹；(5)稽查痕迹的建立应当是递增的，按时间顺序排列，不能用新的痕迹去改写原有的痕迹。 3 国内外新药临床试验中电子化系统的技术发展 这些软件系统严格遵照GCP和FDA-21CFRPart11而设计，大大提高了临床试验的科学性，以美国Phase Forward公司的软件为例：ClinTrialTM能够对于分散在世界各地的不同类型和多种在线数据进行整合，并自动存入数据库，以便共享；此外，还能完成研究设计、总结试验的趋势和动向，提高数据质量，是一种“顾客服务型”的数据管理软件；InFormTM是一种实时病历记录软件，可与互联网联接，并可很快浏览，产生和处理在线质疑，涵盖的受试人数规模可达数千例。适用于主要研究者、项目负责人、监查员等。 近年来，我国也开发了临床试验管理软件，特别ClinAdmin软件，具有如下功能：(1)e-CRF表格设计；(2)库表自动生成；(3)数据自动核对；(4)记录锁定和迁移；(5)锁定记录的修改和修改痕迹记录；(6)数据查询；(7)项目报告；(8)统计分析（国际标准分析工具 SAS/STAT或SAS JMP）等。目前，已开发了一些适合我国临床试验情况的计算机数据管理软件，并采用因特网技术，正努力建立网络化的临床研究数据管理系统。 4 新药电子化临床试验的机遇与挑战 新药临床试验在药物研发中扮演重要角色，医药企业尽可能使开发的新药尽快上市，这就要求临床试验减少时间，加快速度以缩短研发周期。 目前，我国“纸质化”的临床试验，导致数据低质量、试验过程低效率和许多不必要的研发成果流失与研发投入浪费，不但严重影响了医药企业产品上市进程，进而影响企业的市场竞争力。随着中国加入WTO，这种差距不仅使我国的新药研究大大落后于其他国家，而且将使我们在全球新药研究竞争中丧失更多的机会。 所以，实现电子化的临床试验，将使我国的医药企业有能力与国际接轨并有资格参与国际竞争［15］；另外，实现电子化临床试验，也大大提高了临床试验的科学性和可靠性，将有更多国际多中心临床进入中国这个巨大的市场，有利于提高我国临床研究的科研水平。为实现临床试验中的电子化，首先要求企业对所有临床数据实行计算机管理，提供相应的硬件和网络；其次对参与临床试验的单位加强临床数据管理软件和硬件使用方面的培训，改变我们管理数据旧的习惯，对数据进行及时和无纸化的记录与传输；最后，药品监管部门也应制定相应的法规来规范电子化的软件和临床，以保证电子化临床试验的有效推广。 随着更多临床试验采用电子化，新药电子申请也已成为一种趋势。FDA已于2002年对所有新药申请接受电子提交，势必对临床试验中的电子化系统要求更高，也带来了更多的机遇和挑战。提高药物研究机构应用IT的意识［16］，提高研究监管人员的素质，推进新药研究电子化的应用与发展，有利于新药临床研究与国际交流，有利于知识积累，从而提高竞争力。总而言之，新药临床试验的电子化系统的应用，是科技进步的必然结果，是全球未来发展的主流趋势。我们必须抓住机遇，面对挑战！ 目前我国新药临床试验过程中数据管理存在严重缺点，只有突破“纸质化”，实现“无纸化”，亦即“电子化”； 科学地将电子化运用于新药临床研究领域，从而达到更有效地控制新药研究质量、减少研究中的错误、提高研究效率的目的。 |
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